2025年3月5日、アセンテージ・ファーマは、同社の薬剤であるオルベレンバチニブが、中国国家薬品監督管理局（NMPA）の医薬品評価センター（CDE）から、フィラデルフィア染色体陽性（Ph+）急性リンパ性白血病（ALL）の新規診断患者の第一選択治療として、低強度化学療法との併用療法に対する画期的治療指定（BTD）を取得したと発表した。
これは、オルベレンバチニブが中国で承認された3番目のBTDであり、最初のBTDは2021年3月に、第1世代および第2世代チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に抵抗性および/または不耐性のある慢性期慢性骨髄性白血病（CML-CP）患者の治療薬として承認され、2番目のBTDは2023年6月に、一次治療を受けたコハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）欠損性消化管間質腫瘍（GIST）患者の治療薬として承認された。
第66回米国血液学会（ASH）年次総会で発表された、再発/難治性フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（R/R Ph ALL）の小児および青年におけるオルベレンバチニブ（HQP1351）とリサフトクラクス（APG-2575）の併用療法の安全性と有効性：第1相試験の最初の報告。
新規第3世代TKIであるオルベレンバチニブは、忍容性が高く、T315I変異の有無にかかわらず、高度に前治療を受けた慢性期CML患者において強力かつ持続的な抗白血病活性を示す。新規BCL-2阻害剤である治験薬リサフトクラクスは、複数の血液悪性腫瘍患者において臨床的な抗腫瘍効果を示している。現在、再発・難治性Ph+ALLの小児患者に対する有効な治療選択肢はない。本研究は、再発・難治性Ph+ALLの小児および青年患者におけるオルベレンバチニブ単剤療法またはリサフトクラクスとの併用療法の安全性、有効性、および薬物動態（PK）プロファイルを検討するためにデザインされた。
これは、少なくとも1種類のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に抵抗性または不耐性を示す再発・難治性Ph ALLの18歳未満の小児および青年を対象とした、非盲検第1b相試験（NCT05495035）でした（T315I変異を有する患者の場合、TKIの過去の使用は考慮されませんでした）。患者は、適切なKarnofsky/Lanskyパフォーマンスステータススコアと臓器機能を有している必要がありました。PhALLとは無関係の症候性中枢神経系障害または重度の出血を有する患者は除外されました。オルベレンバチニブは、40 mg 成人等価用量 (AED) で 2 週間 (1～14 日目) に隔日経口投与され、その後、オルベレンバチニブとリサフトクラクスを 200/400/600 mg (AED) の割り当て用量 (QD) で 1 日 (QD) に併用して、13～42 日目に投与されました (13～15 日目から 3 日間かけて用量を漸増する必要がありました)。デキサメタゾン 6 mg/m++ 2/日を、15～42 日目に QD 経口投与しました。主要評価項目には、安全性評価、全奏効率 (ORR)、測定可能な残存病変 (MRD) 陰性率、およびオルベレンバチニブ単独またはリサフトクラクスとの併用における薬物動態特性が含まれていました。
2022年9月から2024年6月にかけて、合計10名の患者が登録されました。年齢の中央値（範囲）は13.0歳（11～15歳）で、6名が男性でした。体重の中央値（範囲）は49.85kg（35.9～86.0kg）でした。9名（90.0%）の患者がp190転写産物を発現し、1名（10.0%）がp210転写産物を発現しました。3名の患者はベースライン時にBCR-ABL1変異[2名がT315I、1名がF317L（c.951C>A）]を有していました。コース1のD1（C1D1）で発作のため1名の患者が試験から除外された後、適格な9名の患者が3+3用量漸増モデルに組み込まれました（n = 6、R/R、n = 3、不耐性）：各アーム（A、B、C）に3名の患者が、それぞれ割り当てられたリサフトクラクス用量レベル200、400、600 mg（AED）で投与されました。これらの患者は42日間の治療を完了し、主要評価項目について評価されました。10名の患者のうち6名が、貧血（3/10）、好中球減少症（7/10）、血小板減少症（3/10）を含むグレード3以上の血液学的治療関連有害事象を経験しました。 1 pt はグレード 3 のアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇により治療を中止し、1 pt は C1D1 で発作を起こし（試験を中止）、形態学的反応を評価できた 6 pt のうち、ORR (完全寛解 [CR] + 不完全なカウント回復を伴う CR)、部分反応、および無反応率は、オルベレンバチニブ単剤療法終了時 (EOM) でそれぞれ 2 (33.3%)、2 (33.3%)、および 2 (33.3%) であり、オルベレンバチニブとリサフトクラクスの併用療法終了時 (EOC) でそれぞれ 5 (83.3%)、0、および 1 (16.7%) であった。評価できた 7 pt のうち 5 pt が MRD 陰性を達成し、そのうち 1 pt は EOM で、4 pt は EOC で達成した。予備的な薬物動態解析の結果、オルベレンバチニブとリサフトクラクスは、小児集団と成人集団で同様の薬物動態特性と同等の曝露量を示すことが明らかになった。複数回投与後も有意な蓄積は認められず、オルベレンバチニブとリサフトクラクスの間には薬物相互作用は観察されなかった。
これらの予備データによると、オルベレンバチニブとリサフトクラクスの併用療法は、再発・難治性Ph陽性急性リンパ性白血病（R/R Ph ALL）患者において安全かつ有効な治療法であると考えられる。この治療法は、強力な化学療法や免疫療法を必要とせずに、有望な完全寛解率をもたらした。現在、本研究は用量拡大段階にある。
現在、中国では多くの新しい抗がん技術の臨床試験が実施されており、患者を募集しています。新薬や新技術に関するご相談は、北京南区腫瘍病院国際科までお問い合わせください。
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参考文献
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.一流の小分子癌治療法の開発者 - (ascentage.com)
投稿日時：2025年3月12日