70代後半のロシア人大学教授は、進行性多発性骨髄腫を患っていた。複数回の治療と2回の自家移植再発を経て、中国で最先端の抗がん療法であるCAR-T療法を知り、CAR-T細胞療法を受けるために中国へ渡航。13日間の再投与後、無事退院した。そして最新の経過観察記録によると、医師は検査結果で完全寛解（CR）の状態を確認している。
CAR-T療法、すなわちキメラ抗原受容体T細胞療法は、がんに対する個別化細胞免疫療法における画期的な治療法です。この治療法では、まず患者自身のT細胞を採取し、その後、T細胞ががん細胞を特異的に認識する能力を高めるために、体外で遺伝子操作による改変を行います。そして、改変されたT細胞（CAR-T細胞）を患者に再投与します。
KQ-2003は、BCMA/CD19二重標的CAR T細胞療法製品であり、最新の並列CAR構造を利用して細胞の活性と持続性を高め、二重CAR構造によって単一標的療法における抗原回避を軽減します。
中国で実施されている前向き研究者主導型研究（NCT04714827）は、再発・難治性多発性骨髄腫（RRMM）患者、特に髄外病変（EMD）を有する患者におけるKQ-2003 CAR-T細胞の安全性、忍容性、および予備的有効性を評価することを目的としています。
方法
この前向き多施設共同非盲検用量漸増試験では、プロテアソーム阻害剤（PI）、免疫調節薬（IMiD）、および/または抗CD38を含む1つ以上の前治療歴のあるRRMM患者を登録した。患者は、-5～-3日目にフルダラビン（30 mg/m2/日）とシクロホスファミド（300 mg/m2/日）によるリンパ球除去を受け、その後、標準的な3+3デザインに基づく3つの用量レベル（DL）（DL1、DL2、またはDL3（1.0、2.0、または3.0×10⁶ CAR+細胞/kg））でKQ-2003 CAR-T細胞を単回静脈内投与（0日目）した。目的は、安全性、忍容性、予備的有効性、PK/PD特性を評価し、最大耐用量（MTD）、用量制限毒性（DLT）を決定することであった。血液学的反応はIMWG基準に従って評価され、微小残存病変（MRD）は次世代フローサイトメトリー（NGF）によって測定された。微小残存病変（EMD）は提案改良版PET反応基準に従って評価された。
結果
2024年7月25日の臨床カットオフ時点で、RRMM患者23名（男性52.2%、年齢中央値64歳（範囲52～77歳））がKQ-2003の投与を受けた（DL1 3名、DL2 11名、DL3 9名）。追跡期間の中央値は13.7ヶ月（範囲2.1～35.2ヶ月）であった。患者は中央値で5種類の前治療を受けていた（範囲2～11）。91.3%（21/23）がトリプル難治性、26.1%（6/23）がペンタ難治性であった。65.2%（15/23）が高リスク/超高リスクの細胞遺伝学的プロファイルを有していた。
患者の60.9%（14/23）がベースラインでEMDを有しており、その内訳は髄外骨外性（EM-E）が7例、髄外骨関連性（EM-B）が5例、両方を有する患者が2例であった。
EMD群では、5例（5/14、35.7%）に血液学的測定指標がなく、PET-CTによって反応が評価された。
血液学的全奏効率（ORR）は100.0%（18/18）で、sCR/CR率は88.9%（16/18）、VGPR率は11.1%（2/18）でした。初回奏効までの期間の中央値は1.2ヶ月（N=18、範囲0.6～3.1、22.2%が1.0ヶ月以下）、CR/sCRまでの期間の中央値は2.7ヶ月（N=16、範囲0.6～9.1、50.0%が3.0ヶ月以下）でした。MRD評価可能な19人の患者のうち、100%がMRD陰性（10-5）で、6ヶ月および12ヶ月のMRD陰性率はそれぞれ80.0%（8/10）および100.0%（3/3）でした。
EMD患者のPET ORRは85.7%（12/14）で、完全代謝反応（CMR）が64.3%（9/14）、部分代謝反応（PMR）が21.4%（3/14）、安定代謝疾患（SMD）が14.3%（2/14）でした。EMD患者の64.3%（9/14）と50.0%（7/14）は、それぞれ軟部組織形質細胞腫のサイズが50%以上と75%以上縮小しました。血液学的測定可能な指標のない5人のEMD患者では、PET ORRは80%（4/5）（CMR 2人、PMR 2人、SMD 1人）でした。
奏効期間の中央値（DOR）は未到達（NR）でした。6ヵ月無増悪生存率（PFS）および全生存率（OS）はそれぞれ86.5%（73.4～100）および86.2%（72.8～100）であり、12ヵ月PFSおよびOSはそれぞれ75.3%（58.4～97.0）および86.2%（72.8～100）でした。PFSおよびOSの中央値はNRでした。
合計4件の死亡例が発生し、うち2件は治験期間中に発生し、治療関連と判断された（いずれも重度の肺炎）。残りの2件はPDによる死亡であった。
CRSとICANSはそれぞれ23例中21例（91.3%、グレード3/4が4.3%）、23例中5例（21.7%、グレード3/4が8.7%）に認められた。CRS発症までの期間の中央値は5日（範囲1～9日）、持続期間の中央値は4日（範囲1～15日）であった。ICANS発症までの期間の中央値は10日（範囲8～23日）、持続期間の中央値は3日（範囲1～9日）であった。用量制限毒性は認められなかった。
KQ-2003 CAR+ T細胞コピー数（VCN）は、DL1、DL2、DL3でそれぞれTmaxの中央値が14.0、11.5、9.0日であることを示した。Cmaxの中央値は140.6、168.2、83.9コピー/μg DNAで、長期間持続した。6ヶ月および12ヶ月の追跡調査を受けた患者のうち、66.7%（10/15）および62.5%（5/8）で末梢血中にCAR+ T細胞が検出された。
結論
BCMA/CD19二重標的CAR-T細胞療法KQ-2003は、再発・難治性多発性骨髄腫（RRMM）において、許容可能な安全性で早期かつ深く持続的な奏効を示した。さらに重要なことに、臨床的に難治性のEM-Eを含むEMD患者においても有望な有効性を示しており、さらなる研究に値する。
現在、中国では他にも多くのCAR-T細胞療法の臨床試験が実施されており、患者を募集しています。新薬や新技術に関するご相談は、北京南区腫瘍病院国際科までお問い合わせください。
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参考文献
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
投稿日時：2024年11月26日