膵臓がんは、予後不良で世界で最も致死率の高いがんの一つです。そのため、膵臓がんのリスクが高い患者を特定し、治療を個別化して予後を改善するための、正確な予測モデルが必要とされています。
UCSC XenaデータベースからThe Cancer Genome Atlas（TCGA）膵腺癌（PAAD）RNAseqデータを取得し、相関分析により免疫関連lncRNA（irlncRNA）を特定し、TCGAと正常膵腺癌組織間の違いを特定しました。TCGAからのDEirlncRNAと膵組織の遺伝子型組織発現（GTEx）を調べました。さらに、単変量回帰分析とラッソ回帰分析を実施して、予後シグネチャモデルを構築しました。次に、曲線下面積を計算し、高リスクおよび低リスクの膵腺癌患者を特定するための最適なカットオフ値を決定しました。高リスクおよび低リスクの膵癌患者における臨床的特徴、免疫細胞浸潤、免疫抑制性微小環境、および化学療法耐性を比較しました。
我々は20組のDEirlncRNAペアを特定し、最適なカットオフ値に基づいて患者をグループ分けした。我々の予後シグネチャモデルは、PAAD患者の予後予測において有意な性能を示すことを実証した。ROC曲線のAUCは、1年予測で0.905、2年予測で0.942、3年予測で0.966であった。高リスク患者は生存率が低く、臨床的特徴も悪かった。また、高リスク患者は免疫抑制状態にあり、免疫療法に対する抵抗性を獲得する可能性があることも実証した。計算予測ツールに基づくパクリタキセル、ソラフェニブ、エルロチニブなどの抗がん剤の評価は、PAADの高リスク患者にとって適切である可能性がある。
本研究では、ペアリングされたirlncRNAに基づく新たな予後リスクモデルを確立し、膵臓がん患者における有望な予後予測値を示しました。この予後リスクモデルは、内科的治療に適したPAAD患者を選別するのに役立つ可能性があります。
膵臓がんは、5年生存率が低く悪性度が高い悪性腫瘍です。診断時には、ほとんどの患者がすでに進行期にあります。COVID-19の流行状況下では、医師や看護師は膵臓がん患者の治療において大きなプレッシャーにさらされており、患者の家族も治療決定において複数のプレッシャーに直面しています[1, 2]。DOADの治療では、術前補助療法、外科的切除、放射線療法、化学療法、分子標的療法、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）など、大きな進歩がありましたが、診断後5年生存する患者は約9%に過ぎません[3]。[4]。膵腺癌の初期症状は非典型的であるため、患者は通常、進行期に転移した状態で診断されます[5]。したがって、個々の患者に対しては、生存期間を延長するだけでなく、生活の質を向上させるためにも、すべての治療選択肢の利点と欠点を個別に総合的に検討する必要があります[6]。したがって、患者の予後を正確に評価するためには、効果的な予測モデルが必要である[7]。これにより、PAAD患者の生存と生活の質のバランスをとる適切な治療法を選択できる。
PAADの予後不良は主に化学療法薬への耐性によるものです。近年、免疫チェックポイント阻害剤は固形腫瘍の治療に広く使用されています[8]。しかし、膵臓癌におけるICIの使用は成功することはほとんどありません[9]。したがって、ICI療法から恩恵を受ける可能性のある患者を特定することが重要です。
長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）は、転写産物が200ヌクレオチドを超えるノンコーディングRNAの一種です。lncRNAは広く分布しており、ヒトのトランスクリプトームの約80%を占めています[10]。多くの研究により、lncRNAに基づく予後モデルが患者の予後を効果的に予測できることが示されています[11, 12]。例えば、乳がんの予後シグネチャを生成するために、18個のオートファジー関連lncRNAが同定されました[13]。他の6つの免疫関連lncRNAは、神経膠腫の予後特性を確立するために使用されています[14]。
膵臓癌では、患者の予後を予測するためのlncRNAベースのシグネチャを確立した研究がいくつかあります。膵腺癌では、ROC曲線下面積（AUC）がわずか0.742で、全生存期間（OS）が3年である3-lncRNAシグネチャが確立されました[15]。さらに、lncRNAの発現値は、異なるゲノム、異なるデータ形式、異なる患者間で変動し、予測モデルのパフォーマンスは不安定です。そのため、我々は、より正確で安定した予測モデルを作成するために、ペアリングと反復という新しいモデリングアルゴリズムを使用して、免疫関連lncRNA（irlncRNA）シグネチャを生成します[8]。
正規化された RNAseq データ (FPKM) と臨床膵臓癌 TCGA および遺伝子型組織発現 (GTEx) データは、UCSC XENA データベース ( https://xenabrowser.net/datapages/ ) から取得しました。GTF ファイルは Ensembl データベース ( http://asia.ensembl.org ) から取得し、RNAseq から lncRNA 発現プロファイルを抽出するために使用しました。免疫関連遺伝子を ImmPort データベース ( http://www.immport.org ) からダウンロードし、相関分析 ( p < 0.001、r > 0.4 ) を使用して免疫関連 lncRNA (irlncRNA) を特定しました。 TCGA-PAADコホート（|logFC| > 1、FDR <0.05）において、GEPIA2データベース（http://gepia2.cancer-pku.cn/#index）から得られたirlncRNAと差次的発現lncRNAを交差させることにより、差次的発現irlncRNA（DEirlncRNA）を同定した。
この方法は以前にも報告されている[8]。具体的には、ペアになったlncRNA AとlncRNA Bを置き換えるXを構築する。lncRNA Aの発現値がlncRNA Bの発現値よりも高い場合、Xは1と定義され、そうでない場合はXは0と定義される。したがって、0または-1の行列が得られる。行列の縦軸は各サンプルを表し、横軸は0または1の値を持つ各DEirlncRNAペアを表す。
単変量回帰分析に続いてLasso回帰を用いて、予後DEirlncRNAペアをスクリーニングした。Lasso回帰分析では、10分割交差検証を1000回繰り返し（p < 0.05）、1回あたり1000個のランダム刺激を用いた。各DEirlncRNAペアの頻度が1000サイクルで100回を超えた場合、予後リスクモデルを構築するためにDEirlncRNAペアを選択した。次に、AUC曲線を用いて、PAAD患者を高リスク群と低リスク群に分類するための最適なカットオフ値を見つけた。各モデルのAUC値も計算し、曲線としてプロットした。曲線が最大AUC値を示す最高点に達した場合、計算プロセスは停止し、そのモデルが最良の候補とみなされる。1年、3年、5年のROC曲線モデルを構築した。単変量および多変量回帰分析を用いて、予後リスクモデルの独立した予測性能を検証した。
免疫細胞浸潤率を調べるために、XCELL、TIMER、QUANTISEQ、MCPCOUNTER、EPIC、CIBERSORT-ABS、CIBERSORT の 7 つのツールを使用しました。免疫細胞浸潤データは、TIMER2 データベース (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3) からダウンロードしました。構築したモデルの高リスク群と低リスク群の間の免疫浸潤細胞含有量の差は、Wilcoxon 符号順位検定を使用して分析され、結果は四角形のグラフに示されています。リスクスコア値と免疫浸潤細胞の関係を分析するために、Spearman 相関分析を実行しました。結果として得られた相関係数は、ロリポップとして示されています。有意水準は p < 0.05 に設定しました。手順は、R パッケージ ggplot2 を使用して実行しました。モデルと免疫細胞浸潤率に関連する遺伝子発現レベルとの関係を調べるために、ggstatsplot パッケージとバイオリン プロットの可視化を実行しました。
膵臓がんの臨床治療パターンを評価するため、TCGA-PAADコホートにおいて一般的に使用される化学療法薬のIC50を算出しました。高リスク群と低リスク群の半数阻害濃度（IC50）の差は、ウィルコクソン符号順位検定を用いて比較し、結果はRのpRRopheticとggplot2を用いて作成した箱ひげ図で示しています。すべての方法は、関連するガイドラインと基準に準拠しています。
本研究のワークフローを図 1 に示します。lncRNA と免疫関連遺伝子との相関分析を用いて、p < 0.01 かつ r > 0.4 の 724 個の irlncRNA を選択しました。次に、GEPIA2 の差次的発現 lncRNA を分析しました (図 2A)。膵臓腺癌と正常膵臓組織の間で差次的発現している irlncRNA は合計 223 個 (|logFC| > 1、FDR < 0.05) であり、DEirlncRNA と名付けられました。
予測リスクモデルの構築。(A) 差次的発現lncRNAのボルケーノプロット。(B) 20組のDEirlncRNAペアのラッソ係数の分布。(C) ラッソ係数分布の部分尤度分散。(D) 20組のDEirlncRNAペアの単変量回帰分析を示すフォレストプロット。
次に、223個のDEirlncRNAをペアにして0または1のマトリックスを構築しました。合計13,687個のDEirlncRNAペアが特定されました。単変量回帰分析とラッソ回帰分析の後、最終的に20個のDEirlncRNAペアが予後リスクモデルの構築にテストされました（図2B-D）。ラッソおよび多重回帰分析の結果に基づいて、TCGA-PAADコホートの各患者のリスクスコアを計算しました（表1）。ラッソ回帰分析の結果に基づいて、TCGA-PAADコホートの各患者のリスクスコアを計算しました。ROC曲線のAUCは、1年リスクモデル予測で0.905、2年予測で0.942、3年予測で0.966でした（図3A-B）。最適なカットオフ値を3.105に設定し、TCGA-PAADコホートの患者を高リスク群と低リスク群に層別化し、各患者の生存結果とリスクスコア分布をプロットしました（図3C-E）。カプラン・マイヤー分析の結果、高リスク群のPAAD患者の生存率は低リスク群の患者の生存率よりも有意に低いことが示されました（p < 0.001）（図3F）。
予後リスクモデルの妥当性。(A) 予後リスクモデルの ROC。(B) 1 年、2 年、3 年 ROC 予後リスクモデル。(C) 予後リスクモデルの ROC。最適なカットオフポイントを示します。(DE) 生存状態 (D) とリスクスコア (E) の分布。(F) 高リスク群と低リスク群の PAAD 患者の Kaplan-Meier 分析。
我々はさらに、臨床的特徴によるリスクスコアの差を評価した。ストリッププロット（図4A）は、臨床的特徴とリスクスコアの全体的な関係を示している。特に、高齢患者はリスクスコアが高かった（図4B）。さらに、ステージIIの患者はステージIの患者よりもリスクスコアが高かった（図4C）。PAAD患者の腫瘍グレードに関しては、グレード3の患者はグレード1および2の患者よりもリスクスコアが高かった（図4D）。我々はさらに、単変量および多変量回帰分析を実施し、リスクスコア（p < 0.001）と年齢（p = 0.045）がPAAD患者の独立した予後因子であることを示した（図5A-B）。ROC曲線は、リスクスコアがPAAD患者の1年、2年、および3年生存率の予測において他の臨床的特徴よりも優れていることを示した（図5C-E）。
予後リスクモデルの臨床的特徴。ヒストグラム（A）は、TCGA-PAADコホートの患者の（B）年齢、（C）腫瘍病期、（D）腫瘍グレード、リスクスコア、および性別を示しています。**p < 0.01
予後リスクモデルの独立した予測分析。（AB）予後リスクモデルと臨床的特徴の単変量（A）および多変量（B）回帰分析。（CE）予後リスクモデルと臨床的特徴の1年、2年、3年ROC曲線
そこで、時間とリスクスコアの関係を調べた。PAAD患者のリスクスコアはCD8+ T細胞とNK細胞と逆相関していることがわかった（図6A）。これは、高リスク群で免疫機能が抑制されていることを示している。また、高リスク群と低リスク群の間で免疫細胞浸潤の違いを評価し、同じ結果を得た（図7）。高リスク群ではCD8+ T細胞とNK細胞の浸潤が少なかった。近年、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は固形腫瘍の治療に広く使用されている。しかし、膵臓癌におけるICIの使用は成功例が少ない。そこで、高リスク群と低リスク群で免疫チェックポイント遺伝子の発現を評価した。低リスク群ではCTLA-4とCD161（KLRB1）が過剰発現していることがわかった（図6B-G）。これは、低リスク群のPAAD患者はICIに感受性がある可能性があることを示している。
予後リスクモデルと免疫細胞浸潤の相関分析。（A）予後リスクモデルと免疫細胞浸潤の相関。（BG）高リスク群と低リスク群における遺伝子発現を示す。（HK）高リスク群と低リスク群における特定の抗がん剤のIC50値。*p < 0.05、**p < 0.01、ns = 有意差なし
TCGA-PAADコホートにおいて、リスクスコアと一般的な化学療法剤との関連性をさらに評価した。膵臓癌で一般的に使用される抗癌剤を検索し、高リスク群と低リスク群の間でIC50値の違いを分析した。その結果、AZD.2281（オラパリブ）のIC50値は高リスク群で高く、高リスク群のPAAD患者はAZD.2281治療に抵抗性を示す可能性があることが示された（図6H）。さらに、パクリタキセル、ソラフェニブ、エルロチニブのIC50値は高リスク群で低かった（図6I-K）。さらに、高リスク群でIC50値が高い抗癌剤34種類と、IC50値が低い抗癌剤34種類を特定した（表2）。
lncRNA、mRNA、miRNAが広く存在し、がんの発生に重要な役割を果たしていることは否定できません。いくつかの種類のがんにおける全生存率の予測において、mRNAまたはmiRNAが重要な役割を果たしていることを裏付ける十分な証拠があります。疑いなく、多くの予後リスクモデルもlncRNAに基づいています。たとえば、Luoらの研究では、LINC01094が膵臓がんの増殖と転移に重要な役割を果たし、LINC01094の高発現は膵臓がん患者の予後不良を示すことが示されています[16]。Linらの研究では、lncRNA FLVCR1-AS1のダウンレギュレーションが膵臓がん患者の予後不良と関連していることが示されています[17]。しかし、免疫関連のlncRNAは、がん患者の全生存率の予測という観点からは、比較的議論されていません。近年、がん患者の生存を予測し、それによって治療法を調整するための予後リスクモデルの構築に多くの研究が集中している[18, 19, 20]。がんの発生、進行、および化学療法などの治療への反応における免疫浸潤の重要な役割がますます認識されている。腫瘍浸潤免疫細胞が細胞毒性化学療法への反応に重要な役割を果たすことは、数多くの研究で確認されている[21, 22, 23]。腫瘍免疫微小環境は、腫瘍患者の生存における重要な因子である[24, 25]。免疫療法、特にICI療法は、固形腫瘍の治療に広く使用されている[26]。免疫関連遺伝子は、予後リスクモデルの構築に広く使用されている。例えば、Suらは、卵巣がん患者の予後を予測するために、タンパク質コード遺伝子に基づく免疫関連予後リスクモデルを開発した[27]。 lncRNAなどの非コード遺伝子も予後リスクモデルの構築に適しています[28, 29, 30]。Luoらは4つの免疫関連lncRNAをテストし、子宮頸がんリスクの予測モデルを構築しました[31]。Khanらは、合計32個の差次的発現転写産物を特定し、これに基づいて5つの有意な転写産物を持つ予測モデルを確立し、腎移植後の生検で証明された急性拒絶反応を予測するための非常に推奨されるツールとして提案しました[32]。
これらのモデルのほとんどは、タンパク質をコードする遺伝子または非コード遺伝子のいずれかの遺伝子発現レベルに基づいています。しかし、同じ遺伝子でも、ゲノム、データ形式、患者によって発現値が異なる場合があり、予測モデルにおける推定値が不安定になることがあります。本研究では、正確な発現値に依存しない、2組のlncRNAを用いた妥当なモデルを構築しました。
本研究では、免疫関連遺伝子との相関分析により、irlncRNAを初めて同定しました。差次的発現lncRNAとのハイブリダイゼーションにより、223個のDEirlncRNAをスクリーニングしました。次に、既報のDEirlncRNAペアリング法[31]に基づいて、0または1のマトリックスを作成しました。その後、単変量回帰分析とラッソ回帰分析を実施し、予後DEirlncRNAペアを同定し、予測リスクモデルを構築しました。さらに、PAAD患者におけるリスクスコアと臨床的特徴との関連性を分析しました。PAAD患者における独立した予後因子として、我々の予後リスクモデルは、高グレード患者と低グレード患者、および高グレード患者と低グレード患者を効果的に区別できることがわかりました。さらに、予後リスクモデルのROC曲線のAUC値は、1年予測で0.905、2年予測で0.942、3年予測で0.966であった。
研究者らは、CD8+ T 細胞の浸潤が多い患者は ICI 治療に対してより感受性が高いと報告した [33]。腫瘍免疫微小環境における細胞傷害性細胞、CD56 NK 細胞、NK 細胞、および CD8+ T 細胞の含有量の増加は、腫瘍抑制効果の理由の 1 つである可能性がある [34]。以前の研究では、腫瘍浸潤 CD4(+) T および CD8(+) T のレベルが高いほど、生存期間が長くなることが有意に関連していることが示された [35]。CD8 T 細胞の浸潤が乏しく、ネオアンチゲン負荷が低く、高度に免疫抑制的な腫瘍微小環境は、ICI 療法への反応の欠如につながる [36]。我々は、リスク スコアが CD8+ T 細胞および NK 細胞と負の相関関係にあることを発見し、リスク スコアが高い患者は ICI 治療に適さず、予後が悪い可能性があることを示した。
CD161はナチュラルキラー（NK）細胞のマーカーです。CD8+CD161+ CAR導入T細胞はHER2+膵管腺癌異種移植モデルにおいてin vivoでの抗腫瘍効果を高めます[37]。免疫チェックポイント阻害剤は細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）およびプログラム細胞死タンパク質1（PD-1）/プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）経路を標的とし、多くの分野で大きな可能性を秘めています。CTLA-4およびCD161（KLRB1）の発現は高リスク群で低く、高リスクスコアの患者はICI治療の対象とならない可能性があることをさらに示しています。[38]
高リスク患者に適した治療選択肢を見つけるために、さまざまな抗がん剤を分析したところ、PAAD患者に広く使用されているパクリタキセル、ソラフェニブ、エルロチニブが、PAADの高リスク患者に適している可能性があることがわかりました。[33]。Zhangらは、DNA損傷応答（DDR）経路のいずれかの変異が前立腺がん患者の予後不良につながる可能性があることを発見しました。[39]。膵臓がんオラパリブ進行中（POLO）試験では、膵管腺癌および生殖細胞系BRCA1/2変異を有する患者において、一次プラチナ製剤ベースの化学療法後にオラパリブによる維持療法がプラセボと比較して無増悪生存期間を延長することが示されました。[40]。これは、この患者サブグループにおける治療結果が大幅に改善するという大きな希望を与えています。本研究では、AZD.2281（オラパリブ）のIC50値は高リスク群で高く、高リスク群のPAAD患者はAZD.2281による治療に抵抗性を示す可能性があることが示された。
本研究の予測モデルは良好な予測結果をもたらしますが、分析予測に基づいています。これらの結果を臨床データで確認する方法は重要な問題です。内視鏡的穿刺吸引超音波検査（EUS-FNA）は、感度85%、特異度98%で、固形および膵外膵病変の診断に不可欠な方法となっています[41]。EUS穿刺吸引生検（EUS-FNB）針の登場は、主に、診断精度の向上、組織学的構造を保持するサンプルの取得、特定の診断に重要な免疫組織の生成など、FNAに対する認識された利点に基づいています。特殊染色[42]。文献の系統的レビューにより、FNB針（特に22G）が膵腫瘤からの組織採取において最も高い効率を示すことが確認されています[43]。臨床的には、根治手術の対象となる患者はごく少数であり、ほとんどの患者は初回診断時に手術不能な腫瘍を有しています。臨床現場では、ほとんどの患者は初回診断時に手術不能な腫瘍を有しているため、根治手術に適した患者はごく一部に限られます。EUS-FNBなどの方法による病理学的確認後、通常は化学療法などの標準的な非外科的治療が選択されます。今後の研究では、本研究の予後予測モデルを、外科的治療を受けた患者群と非外科的治療を受けた患者群の両方において、後向き解析によって検証する予定です。
本研究では、ペアリングされたirlncRNAに基づく新たな予後リスクモデルを確立し、膵臓がん患者における有望な予後予測値を示しました。この予後リスクモデルは、内科的治療に適したPAAD患者を選別するのに役立つ可能性があります。
本研究で使用および分析されたデータセットは、合理的な要請があれば、責任著者から入手可能です。
Sui Wen、Gong X、Zhuang Y. COVID-19パンデミック中のネガティブな感情の感情調節における自己効力感の媒介的役割：横断研究。Int J Ment Health Nurs [ジャーナル記事]。2021年6月1日;30(3):759–71。
Sui Wen、Gong X、Qiao X、Zhang L、Cheng J、Dong Jら。集中治療室における代替意思決定に関する家族の見解：系統的レビュー。INT J NURS STUD [雑誌記事；レビュー]。2023年1月1日;137:104391。
Vincent A、Herman J、Schulich R、Hruban RH、Goggins M. 膵臓がん。Lancet。[学術論文；NIH外部研究支援；米国以外の政府機関による研究支援；レビュー]。2011年8月13日；378(9791)：607–20。
Ilic M、Ilic I. 膵臓癌の疫学。World Journal of Gastroenterology. [ジャーナル記事、レビュー]。2016年11月28日;22(44):9694–705。
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. 膵臓癌患者の全生存期間を予測するための新しいtp53関連ノモグラム。BMC Cancer [ジャーナル記事]。2021年3月31日;21(1):335。
Xian X、Zhu X、Chen Y、Huang B、Xiang W. 化学療法を受けている大腸がん患者のがん関連疲労に対する解決志向療法の効果：ランダム化比較試験。Cancer nurse. [ジャーナル記事、ランダム化比較試験、本研究は米国以外の政府によって支援されている]。2022年5月1日;45(3):E663–73。
Zhang Cheng、Zheng Wen、Lu Y、Shan L、Xu Dong、Pan Yら。術前CEA値が正常な患者における大腸癌切除後の転帰を予測する術後癌胎児性抗原（CEA）値。トランスレーショナル癌研究センター。[ジャーナル記事]。2020年1月1日;9(1):111–8。
Hong Wen、Liang Li、Gu Yu、Qi Zi、Qiu Hua、Yang Xら。免疫関連lncRNAは新規シグネチャを生成し、ヒト肝細胞癌の免疫環境を予測する。Mol Ther Nucleic acids [ジャーナル記事]。2020年12月4日;22:937 – 47。
Toffey RJ、Zhu Y.、Schulich RD 膵臓癌に対する免疫療法：障壁とブレークスルー。Ann Gastrointestinal Surgeon [ジャーナル記事; 総説]。2018年7月1日;2(4):274–81。
Hull R、Mbita Z、Dlamini Z. 長鎖ノンコーディングRNA（LncRNA）、ウイルス性腫瘍ゲノミクス、異常スプライシング事象：治療上の意義。AM J CANCER RES [学術論文；レビュー]。2021年1月20日;11(3):866–83。
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-子宮内膜癌の予後に関連するlncRNAシグネチャーの同定. 科学成果 [雑誌記事]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S, et al. 乳頭状腎細胞癌におけるRNA結合タンパク質予後遺伝子および薬剤候補の包括的解析。pregen. [学術論文]. 2021年1月20日;12:627508.
Li X、Chen J、Yu Q、Huang X、Liu Z、Wang Xら。オートファジー関連長鎖非コードRNAの特徴は乳がんの予後を予測する。pregen. [学術論文]。2021年1月20日;12:569318。
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. 免疫関連6つのlncRNAシグネチャーは多形性膠芽腫の予後を改善する。MOL Neurobiology. [学術論文]. 2018年5月1日;55(5):3684–97.
Wu B、Wang Q、Fei J、Bao Y、Wang X、Song Zら。新規トリlncRNAシグネチャーは膵臓癌患者の生存を予測する。REPRESENTATIVES OF ONKOL。[ジャーナル記事]。2018年12月1日;40(6):3427–37。
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094は、スポンジングされたmiR-577を介してLIN28Bの発現とPI3K/AKT経路を調節することにより、膵臓癌の進行を促進する。Mol Therapeutics – Nucleic acids. 2021;26:523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L, et al. lncRNA FLVCR1-AS1とKLF10間の正のフィードバックはPTEN/AKT経路を介して膵臓癌の進行を阻害する可能性がある。J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Zhou X、Liu X、Zeng X、Wu D、Liu L. 肝細胞癌における全生存期間を予測する13個の遺伝子の同定。Biosci Rep [学術論文]。2021年4月9日。
投稿日時：2023年9月22日