膵臓がんは、世界で最も致死率が高く、予後が不良な腫瘍の 1 つです。したがって、膵臓がんのリスクが高い患者を特定して治療を調整し、これらの患者の予後を改善するには、正確な予測モデルが必要です。
私たちは、UCSC Xena データベースから The Cancer Genome Atlas (TCGA) 膵臓腺癌 (PAAD) RNAseq データを取得し、相関分析を通じて免疫関連 lncRNA (irlncRNA) を同定し、TCGA と正常な膵臓腺癌組織の違いを特定しました。TCGA からの DEirlncRNA）と膵臓組織の遺伝子型組織発現（GTEx）。さらに単変量回帰分析とラッソ回帰分析を実行して、予後サイン モデルを構築しました。次に、曲線の下の面積を計算し、高リスクおよび低リスクの膵臓腺癌患者を識別するための最適なカットオフ値を決定しました。高リスク膵臓がん患者と低リスク膵臓がん患者の臨床的特徴、免疫細胞浸潤、免疫抑制性微小環境、化学療法抵抗性を比較する。
20 の DEirlncRNA ペアを特定し、最適なカットオフ値に従って患者をグループ化しました。我々は、我々の予後サインモデルが PAAD 患者の予後予測において顕著な性能を発揮することを実証しました。ROC 曲線の AUC は、1 年予測では 0.905、2 年予測では 0.942、3 年予測では 0.966 です。高リスク患者は生存率が低く、臨床的特徴も悪かった。また、高リスク患者は免疫抑制されており、免疫療法に対する抵抗性を発症する可能性があることも実証しました。PAADの高リスク患者には、計算予測ツールに基づくパクリタキセル、ソラフェニブ、エルロチニブなどの抗がん剤の評価が適切である可能性があります。
全体として、我々の研究は、ペアirlncRNAに基づく新しい予後リスクモデルを確立し、膵臓癌患者において有望な予後価値を示した。私たちの予後リスクモデルは、医学的治療に適した PAAD 患者を区別するのに役立つ可能性があります。
膵臓がんは、5年生存率が低く、悪性度が高い悪性腫瘍です。診断時には、ほとんどの患者はすでに進行期にあります。新型コロナウイルス感染症の流行に伴い、医師や看護師は膵臓がん患者を治療する際に多大なプレッシャーにさらされており、患者の家族も治療法を決定する際に複数のプレッシャーに直面している[1、2]。術前補助療法、外科的切除、放射線療法、化学療法、標的分子療法、免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) など、DOAD の治療は大きく進歩しましたが、診断後 5 年生存する患者はわずか約 9% です [3] ]。]、4]。膵臓腺癌の初期症状は典型的ではないため、患者は通常、進行した段階で転移と診断されます[5]。したがって、特定の患者にとって、個別化された包括的な治療では、生存期間を延長するだけでなく、生活の質も改善するために、すべての治療オプションの長所と短所を比較検討する必要があります[6]。したがって、患者の予後を正確に評価するには、効果的な予測モデルが必要です [7]。したがって、PAAD患者の生存と生活の質のバランスをとるために適切な治療を選択することができます。
PAAD の予後不良の主な原因は、化学療法薬に対する耐性です。近年、免疫チェックポイント阻害剤は固形腫瘍の治療に広く使用されています[8]。しかし、膵臓がんにおける ICI の使用はほとんど成功しません [9]。したがって、ICI 療法の恩恵を受ける可能性のある患者を特定することが重要です。
長いノンコーディング RNA (lncRNA) は、200 ヌクレオチドを超える転写産物を持つノンコーディング RNA の一種です。LncRNA は広く普及しており、ヒトのトランスクリプトームの約 80% を構成しています [10]。多くの研究により、lncRNA ベースの予後モデルが患者の予後を効果的に予測できることが示されています [11、12]。たとえば、18 個のオートファジー関連 lncRNA が乳がんの予後サインを生成することが確認されています [13]。他の 6 つの免疫関連 lncRNA は、神経膠腫の予後特徴を確立するために使用されています [14]。
膵臓がんでは、いくつかの研究で患者の予後を予測するための lncRNA ベースのシグネチャが確立されています。膵臓腺癌では 3-lncRNA サインが確立されており、ROC 曲線下面積 (AUC) はわずか 0.742、全生存期間 (OS) は 3 年でした [15]。さらに、lncRNAの発現値はゲノム、データ形式、患者ごとに異なり、予測モデルの性能は不安定です。したがって、私たちは新しいモデリングアルゴリズム、ペアリングと反復を使用して免疫関連lncRNA (irlncRNA) シグネチャを生成し、より正確で安定した予測モデルを作成します[8]。
正規化 RNAseq データ (FPKM) および臨床膵臓がん TCGA および遺伝子型組織発現 (GTEx) データは、UCSC XENA データベース (https://xenabrowser.net/datapages/) から取得しました。GTF ファイルは Ensembl データベース (http://asia.ensembl.org) から取得し、RNAseq から lncRNA 発現プロファイルを抽出するために使用しました。ImmPort データベース (http://www.immport.org) から免疫関連遺伝子をダウンロードし、相関分析を使用して免疫関連 lncRNA (irlncRNA) を同定しました (p < 0.001、r > 0.4)。TCGA-PAAD コホート (|logFC| > 1 および FDR) における GEPIA2 データベース (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) から取得した差次的に発現した lncRNA と irlncRNA を交配することによる差次的に発現した irlncRNA (DEirlncRNA) の同定）<0.05）。
この方法は以前に報告されています[8]。具体的には、ペアの lncRNA A と lncRNA B を置き換える X を構築します。 lncRNA A の発現値が lncRNA B の発現値よりも高い場合、X は 1 として定義され、そうでない場合は X は 0 として定義されます。 0 または – 1 の行列。行列の縦軸は各サンプルを表し、横軸は 0 または 1 の値を持つ各 DEirlncRNA ペアを表します。
単変量回帰分析とそれに続く Lasso 回帰を使用して、予後 DEirlncRNA ペアをスクリーニングしました。ラッソ回帰分析では、実行ごとに 1000 個のランダム刺激を使用して 1000 回繰り返した 10 分割交差検証を使用しました (p < 0.05)。各 DEirlncRNA ペアの頻度が 1000 サイクルで 100 回を超えた場合、予後リスク モデルを構築するために DEirlncRNA ペアが選択されました。次に、AUC 曲線を使用して、PAAD 患者を高リスク群と低リスク群に分類するための最適なカットオフ値を見つけました。各モデルの AUC 値も計算され、曲線としてプロットされました。曲線が最大 AUC 値を示す最高点に達すると、計算プロセスが停止し、そのモデルが最良の候補とみなされます。1 年、3 年、5 年の ROC 曲線モデルが構築されました。単変量回帰分析と多変量回帰分析を使用して、予後リスク モデルの独立した予測パフォーマンスを調べました。
XCELL、TIMER、QUANTISEQ、MCPCOUNTER、EPIC、CIBERSORT-ABS、CIBERSORT などの 7 つのツールを使用して免疫細胞浸潤速度を研究します。免疫細胞浸潤データは、TIMER2 データベース (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3) からダウンロードしました。構築されたモデルの高リスク群と低リスク群の間の免疫浸潤細胞の含有量の差を、Wilcoxon 符号付き順位検定を使用して分析しました。結果は正方形のグラフに示されています。リスクスコア値と免疫浸潤細胞との関係を分析するために、スピアマン相関分析を実施した。結果の相関係数はロリポップとして表示されます。有意性の閾値は p < 0.05 に設定されました。この手順は、R パッケージ ggplot2 を使用して実行されました。モデルと免疫細胞浸潤率に関連する遺伝子発現レベルとの関係を調べるために、ggstatsplot パッケージとバイオリン プロットの視覚化を実行しました。
膵臓がんの臨床治療パターンを評価するために、TCGA-PAAD コホートで一般的に使用される化学療法薬の IC50 を計算しました。高リスク群と低リスク群の半数阻害濃度 (IC50) の差は、Wilcoxon 符号付き順位検定を使用して比較され、結果は、R の pRRophetic および ggplot2 を使用して生成された箱ひげ図として示されています。すべての方法は、関連するガイドラインと基準に準拠しています。
私たちの研究のワークフローを図 1 に示します。lncRNA と免疫関連遺伝子間の相関分析を使用して、p < 0.01 および r > 0.4 の 724 個の irlncRNA を選択しました。次に、差次的に発現した GEPIA2 の lncRNA を分析しました (図 2A)。合計 223 個の irlncRNA が膵臓腺癌と正常膵臓組織の間で差次的に発現され (|logFC| > 1、FDR < 0.05)、DEirlncRNA と名付けられました。
予測リスクモデルの構築。(A) 差次的に発現した lncRNA のボルケーノ プロット。(B) 20 DEirlncRNA ペアのラッソ係数の分布。(C) LASSO 係数分布の偏尤度分散。(D) 20 DEirlncRNA ペアの一変量回帰分析を示すフォレスト プロット。
次に、223 個の DEirlncRNA をペアにして 0 または 1 の行列を構築しました。合計 13,687 の DEirlncRNA ペアが同定されました。単変量分析およびラッソ回帰分析の後、最終的に 20 個の DEirlncRNA ペアをテストして、予後リスク モデルを構築しました (図 2B ～ D)。Lasso および重回帰分析の結果に基づいて、TCGA-PAAD コホートの各患者のリスク スコアを計算しました (表 1)。ラッソ回帰分析の結果に基づいて、TCGA-PAAD コホートの各患者のリスク スコアを計算しました。ROC 曲線の AUC は、1 年リスク モデル予測では 0.905、2 年予測では 0.942、3 年予測では 0.966 でした (図 3A-B)。最適なカットオフ値を 3.105 に設定し、TCGA-PAAD コホート患者を高リスク群と低リスク群に階層化し、各患者の生存転帰とリスク スコアの分布をプロットしました (図 3C ～ E)。カプランマイヤー分析により、高リスク群の PAAD 患者の生存率は低リスク群の患者の生存率よりも有意に低いことが示されました (p < 0.001) (図 3F)。
予後リスクモデルの妥当性。(A) 予後リスクモデルの ROC。(B) 1 年、2 年、および 3 年の ROC 予後リスク モデル。(C) 予後リスクモデルの ROC。最適なカットオフポイントを表示します。(DE) 生存状態 (D) とリスク スコア (E) の分布。(F) 高リスク群および低リスク群における PAAD 患者のカプランマイヤー分析。
さらに、臨床的特徴によるリスクスコアの違いを評価しました。ストリップ プロット (図 4A) は、臨床的特徴とリスク スコア間の全体的な関係を示しています。特に、高齢の患者ではリスク スコアが高くなりました (図 4B)。さらに、ステージ II の患者はステージ I の患者よりもリスク スコアが高かった (図 4C)。PAAD 患者の腫瘍グレードに関しては、グレード 3 の患者のリスク スコアがグレード 1 および 2 の患者よりも高かった (図 4D)。さらに単変量回帰分析と多変量回帰分析を実行し、リスクスコア (p < 0.001) と年齢 (p = 0.045) が PAAD 患者の独立した予後因子であることを実証しました (図 5A-B)。ROC 曲線は、PAAD 患者の 1 年、2 年、および 3 年の生存率を予測する際に、リスク スコアが他の臨床的特徴よりも優れていることを示しました (図 5C ～ E)。
予後リスクモデルの臨床的特徴。ヒストグラム (A) は、TCGA-PAAD コホートにおける患者の (B) 年齢、(C) 腫瘍ステージ、(D) 腫瘍グレード、リスク スコア、および性別を示します。**p < 0.01
予後リスクモデルの独立した予測分析。(AB) 予後リスクモデルと臨床的特徴の一変量回帰分析 (A) および多変量回帰分析 (B)。(CE) 予後リスクモデルと臨床的特徴に関する 1 年、2 年、および 3 年の ROC
そこで、時間とリスクスコアの関係を調べました。我々は、PAAD患者のリスクスコアがCD8+ T細胞およびNK細胞と逆相関していることを発見し(図6A)、高リスク群では免疫機能が抑制されていることを示しています。また、高リスク群と低リスク群の間の免疫細胞浸潤の違いを評価したところ、同じ結果が得られました (図 7)。高リスク群では CD8+ T 細胞と NK 細胞の浸潤が少なかった。近年、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が固形腫瘍の治療に広く使用されています。しかし、膵臓がんに対する ICI の使用はほとんど成功していません。したがって、高リスク群と低リスク群の免疫チェックポイント遺伝子の発現を評価しました。CTLA-4およびCD161（KLRB1）が低リスク群で過剰発現していることがわかり（図6B〜G）、低リスク群のPAAD患者はICIに対して感受性がある可能性があることが示されました。
予後リスクモデルと免疫細胞浸潤の相関分析。(A) 予後リスクモデルと免疫細胞浸潤との相関。(BG) 高リスク群と低リスク群の遺伝子発現を示します。(HK) 高リスク群と低リスク群における特定の抗がん剤の IC50 値。*p < 0.05、**p < 0.01、ns = 有意ではない
さらに、TCGA-PAADコホートにおけるリスクスコアと一般的な化学療法剤との関連性を評価しました。私たちは、膵臓がんで一般的に使用されている抗がん剤を検索し、高リスク群と低リスク群の間での IC50 値の違いを分析しました。結果は、AZD.2281 (オラパリブ) の IC50 値が高リスク群でより高いことを示し、高リスク群の PAAD 患者は AZD.2281 治療に抵抗性である可能性があることを示しました (図 6H)。さらに、パクリタキセル、ソラフェニブ、エルロチニブの IC50 値は高リスク群の方が低かった (図 6I-K)。さらに、高リスク群でより高い IC50 値を持つ 34 種類の抗がん剤と、高リスク群でより低い IC50 値を持つ 34 種類の抗がん剤を特定しました（表 2）。
lncRNA、mRNA、miRNA が広く存在し、がんの発生に重要な役割を果たしていることは否定できません。いくつかの種類の癌における全生存期間の予測における mRNA または miRNA の重要な役割を裏付ける十分な証拠があります。間違いなく、多くの予後リスク モデルも lncRNA に基づいています。たとえば、Luo et al.研究では、LINC01094がPCの増殖と転移において重要な役割を果たしており、LINC01094の高発現は膵臓がん患者の生存率が低いことを示していることが示されている[16]。Linらによって発表された研究。研究では、lncRNA FLVCR1-AS1 の下方制御が膵臓がん患者の予後不良と関連していることが示されています [17]。しかし、免疫関連の lncRNA は、がん患者の全生存期間の予測に関してはあまり議論されていません。最近、がん患者の生存を予測し、それによって治療法を調整するための予後リスクモデルの構築に多くの研究が焦点を当てている[18、19、20]。癌の発生、進行、および化学療法などの治療に対する反応における免疫浸潤の重要な役割についての認識が高まっています。多くの研究により、腫瘍浸潤免疫細胞が細胞傷害性化学療法への応答において重要な役割を果たしていることが確認されている[21、22、23]。腫瘍免疫微小環境は、腫瘍患者の生存における重要な要素です[24、25]。免疫療法、特に ICI 療法は固形腫瘍の治療に広く使用されています [26]。免疫関連遺伝子は、予後リスクモデルを構築するために広く使用されています。例えば、スーら。免疫関連予後リスクモデルは、卵巣がん患者の予後を予測するためのタンパク質コード遺伝子に基づいています[27]。lncRNA などの非コード遺伝子も予後リスクモデルの構築に適しています [28、29、30]。Luoらは、4つの免疫関連lncRNAをテストし、子宮頸がんリスクの予測モデルを構築した[31]。カーンら。合計 32 の発現の異なる転写物が同定され、これに基づいて、5 つの有意な転写物を含む予測モデルが確立されました。これは、腎移植後の生検で証明された急性拒絶反応を予測するための強く推奨されるツールとして提案されました [32]。
これらのモデルのほとんどは、タンパク質をコードする遺伝子または非コード遺伝子のいずれかの遺伝子発現レベルに基づいています。ただし、同じ遺伝子でも、異なるゲノム、データ形式、異なる患者では異なる発現値を持つ可能性があり、予測モデルの推定値が不安定になります。この研究では、正確な発現値とは無関係に、2 対の lncRNA を使用して合理的なモデルを構築しました。
本研究では、免疫関連遺伝子との相関解析によりirlncRNAを初めて同定しました。我々は、差次的に発現した lncRNA とのハイブリダイゼーションによって 223 個の DEirlncRNA をスクリーニングしました。次に、公開されている DEirlncRNA ペアリング方法 [31] に基づいて 0 または 1 の行列を構築しました。次に、単変量回帰分析とラッソ回帰分析を実行して、予後を予測する DEirlncRNA ペアを特定し、予測リスク モデルを構築しました。PAAD患者のリスクスコアと臨床的特徴との関連性をさらに分析しました。われわれは、PAAD患者における独立した予後因子として、我々の予後リスクモデルが、高悪性度患者と低悪性度患者、および高悪性度患者と低悪性度患者を効果的に区別できることを発見した。また、予後リスクモデルのROC曲線のAUC値は、1年予測で0.905、2年予測で0.942、3年予測で0.966でした。
研究者らは、CD8+ T細胞浸潤が高い患者はICI治療に対する感受性が高いと報告した[33]。腫瘍免疫微小環境における細胞傷害性細胞、CD56 NK 細胞、NK 細胞および CD8+ T 細胞の含有量の増加が、腫瘍抑制効果の理由の 1 つである可能性があります [34]。以前の研究では、腫瘍浸潤性 CD4(+) T および CD8(+) T のレベルが高いほど、生存期間が長くなることが有意に関連していることが示されました [35]。CD8 T 細胞浸潤が不十分、ネオアンチゲン量が少ない、免疫抑制性の高い腫瘍微小環境は、ICI 療法に対する反応の欠如につながります [36]。我々は、リスクスコアがCD8+ T細胞およびNK細胞と負の相関があることを発見し、リスクスコアが高い患者はICI治療に適さず、予後がより悪い可能性があることを示しています。
CD161 はナチュラルキラー (NK) 細胞のマーカーです。CD8 + CD161 + CAR 形質導入 T 細胞は、HER2 + 膵管腺癌異種移植モデルにおける in vivo 抗腫瘍効果の増強を媒介します [37]。免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (CTLA-4) およびプログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1)/プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) 経路を標的とし、多くの分野で大きな可能性を秘めています。CTLA-4 および CD161 (KLRB1) の発現は高リスク群で低く、これはさらに、高リスクスコアを持つ患者は ICI 治療の対象にならない可能性があることを示しています。[38]
高リスク患者に適した治療選択肢を見つけるために、さまざまな抗がん剤を分析した結果、PAAD患者に広く使用されているパクリタキセル、ソラフェニブ、エルロチニブが高リスクPAAD患者に適している可能性があることが判明しました。[33]。Zhangらは、DNA損傷応答(DDR)経路における変異が前立腺がん患者の予後不良につながる可能性があることを発見した[39]。膵臓癌オラパリブ実施中（POLO）試験では、膵管腺癌および生殖系列BRCA1/2変異を有する患者において、第一選択のプラチナベースの化学療法後のオラパリブによる維持療法がプラセボと比較して無増悪生存期間を延長したことが示された[40]。これにより、このサブグループの患者では治療成績が大幅に改善されるという大きな楽観的な見通しが得られます。この研究では、AZD.2281 (オラパリブ) の IC50 値は高リスク群でより高く、高リスク群の PAAD 患者は AZD.2281 による治療に耐性がある可能性があることを示しています。
この調査の予測モデルは良好な予測結果を生成しますが、分析予測に基づいています。これらの結果を臨床データでどのように確認するかは重要な問題です。内視鏡的細針吸引超音波検査 (EUS-FNA) は、感度 85%、特異度 98% で充実性膵臓病変および膵臓外病変を診断するために不可欠な方法となっています [41]。EUS 細針生検 (EUS-FNB) 針の出現は、主に、より高い診断精度、組織学的構造を保存したサンプルの取得、および特定の診断に重要な免疫組織の生成など、FNA に比べて認識されている利点に基づいています。特殊な染色 [42]。文献の系統的レビューにより、FNB 針 (特に 22G) が膵臓塊から組織を採取する際に最も高い効率を示すことが確認されました [43]。臨床的には、根治手術の対象となる患者は少数であり、ほとんどの患者は最初の診断時に手術不能な腫瘍を抱えています。臨床現場では、ほとんどの患者は最初の診断時に手術不能な腫瘍を抱えているため、根治手術に適している患者はごく一部です。通常、EUS-FNBなどによる病理学的確認の後、化学療法などの標準化された非外科的治療が選択されます。私たちのその後の研究プログラムは、遡及的分析を通じて外科的および非外科的コホートにおけるこの研究の予後モデルをテストすることです。
全体として、我々の研究は、ペアirlncRNAに基づく新しい予後リスクモデルを確立し、膵臓癌患者において有望な予後価値を示した。私たちの予後リスクモデルは、医学的治療に適した PAAD 患者を区別するのに役立つ可能性があります。
現在の研究で使用および分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。
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投稿日時: 2023 年 9 月 22 日